1999年徐静蕾以位居第二的选票，当选为北京大学生评选的最受欢迎的时代女星，与当选第一名的徐帆仅差了100票，成为美国运动品牌CONVERSE（匡威）在中国区的品牌代言人。

2000年获全国第七届电影表演学会奖。她和濮存昕等人并列德艺双馨文艺工作者称号。

2002年主演现代都市题材电影《开往春天的地铁》。2003年凭借电影《我爱你》获得了华表奖最佳新人奖、优秀新人女演员奖。凭《开往春天的地铁》获第26届大众电影百花奖最佳女主角。凭《我的美丽乡愁》获得第23届中国电影金鸡奖最佳女配角。

2004年自编、自导、自演的电影《我和爸爸》获得第四届华语电影大奖最佳编剧、最佳新导演提名、内地最受欢迎女演员奖、金鸡奖最佳处女作奖。9月由徐静蕾自编、自导、自演的电影《一个陌生女人的来信》获得第52届西班牙圣塞巴斯蒂安电影节最佳导演奖。

2005年6月，美国《时代周刊》在其名为《中国新革命》一文中，将徐静蕾作为中国唯一一位导演及演员入选，并称其为“中国电影界有革命性的代表人物”。2006年6月徐静蕾导演电影《梦想照进现实》。

2007年4月16日独立投资创办北京鲜花盛开网络科技有限公司，同时出版互动电子杂志《开啦》。4月27日，方正电子携手徐静蕾发布了其个人书法计算机字库产品，这款被命名为“方正静蕾简体”被方正方面称为中国第一款真正意义上的个人书法计算机字库产品，宣称标志着“计算机字库”将进入个性化时代。

2008年5月12日增开期刊《开啦街拍》。

2009年创刊《开啦职场》系列杂志。2010年7月20日自导自演的第四部影片《杜拉拉升职记》在中国大陆票房突破一亿，成为大陆首个票房破亿的女导演。

2011年12月23日导演并主演电影《亲密敌人》。2012年11月担任第四季《中国达人秀》观察员。

2014年9月11日下午，徐静蕾执导的电影《有一个地方只有我们知道》在北京举行了关机发布会，该片由吴亦凡、王丽坤、张超主演，远赴布拉格拍摄。

2015年担任《最强大脑》特邀嘉宾。节目组特意设置的两人Pk明星挑战项目，要求佟大为、徐静蕾在限定时间内观察16幅两人的经典电影剧照，并对变成马赛克的剧照进行抢答，回答出电影相关信息。